作为一种新兴治疗模式，ADC药物经过三代技术变革，近年来取得了快速的发展。据弗若斯特沙利文测算，2030年全球ADC药物市场有望达到638亿美元。
另据医药魔方数据，截至2023年1月13日，全球共有15款ADC药物获批上市，其中13款为传统小分子payload linker。从这15款ADC药物情况来看，80%的药物在2017年以后获批，同时全球还有500多款ADC药物处于不同临床研究阶段。
这也意味着市场“内卷”的态势已经逐渐显现，在此背景下，如何走稳临床阶段至商业化的路径也成为摆在一众药企面前的难题。近日，映恩生物创始人、首席执行官朱忠远在接受21世纪经济报道记者采访时表示，对于ADC布局企业而言，商业化生产阶段是非常重要的环节。过去很多投资人会将目光瞄准portfolio（投资组合），其中50%以上企业失败的原因就是因为CMC（化学成分生产和控制），在生产制造出现问题。
“包括某个已经在美国已经上市的公司，曾经有一款ADC产品就是因为CMC的问题被FDA否决上市，所以对于ADC产品而言，生产环节是一个很容易出问题的环节。”朱忠远说，从成本控制的维度来看，不少ADC布局企业在临床试验阶段与商业化生产环节会选用不一样的服务商，但如果要更换CMC合作伙伴，中间是涉及到很多的环节，导致FDA或者CDE要求企业重新再做一次临床试验来证明不同供应商生产批次的一致性。一旦不一样的话可能意味着临床试验需要重新做。
这也就意味着，ADC布局企业需要加强与优质的CRDMO公司合作，这也是行业发展的趋势。
ADC生产难
从当前市场形势来看，ADC风口已经来袭，从受热捧的程度来看，或许正成为下一个PD-1。而这主要也得益于ADC临床效果显著超越化疗疗法，拓宽加深靶向疗法应用范围。从诸多临床研究结果可及，ADC相较于化疗药物毒性更可控，新一代ADC取得了显著优于化疗疗法的临床治疗数据。
相较传统靶向疗法，ADC进一步拓宽了治疗人群：应用于未被传统靶向疗法覆盖的新靶点；针对老靶点，应用于对传统靶向疗法不响应的患者；针对老靶点，拓展靶点蛋白表达量较低的患者群体。另外，生物制药技术的发展推动ADC进入高速发展阶段，使之成为目前抗肿瘤新药研发热点之一。尤其在肿瘤治疗领域，ADC的研发持续增长，正在引领一个新的靶向治疗新时代。
CIC灼识咨询执行董事刘立鹤曾对21世纪经济报道记者表示，在过去的一年多时间，ADC已成为医药行业讨论最为热烈的关键词。2022年的明星ADC药物，由阿斯利康和第一三共开发的DS-8201取得了极强的市场表现，仅用3年时间，在疫情的影响下年销售额仍突破了10亿美元。不仅在乳腺癌领域覆盖了HER2阳性二三线治疗及Her2低表达人群治疗，更准备进一步拓展乳腺癌一线及肺癌、胃癌、结直肠癌等其他适应症。此外，ADC领域大额的BD合作、并购也同样引人注目，各路玩家争相进入，以期获得下一个重磅产品。
“但药物开发始终是九死一生的险途，ADC的复杂结构更使得研发与生产面临诸多挑战。同时，ADC药物的安全性也一直都是各大药企关注的重点。同样以明星药物DS8201为例，虽然其临床优势非常明显，但是也因为其安全性方面原因，获批同时伴随着FDA的黑框警告。ADC药物的研发难度可见一斑。”刘立鹤说，面对ADC赛道内日益激烈的竞争，企业该如何走出一条差异化创新发展之路，以快速最大化兑现商业价值？偶联药物未来又将如何发展？一系列问题仍需商榷。
药明合联首席执行官李锦才也对21世纪经济报道记者指出，ADC的技术挑战是多方面的。一方面，确定合适的分子，ADC的药物设计很重要，小分子的选择和payload-linker的优化，这是第一步；另一方面，ADC的CMC策略和工艺的要求很高，开发中的纯度和稳定性都会给ADC成药性带来挑战，选对工艺开发路线很关键；此外，ADC商业化意味着放大，大分子和小分子在放大的过程中均面临技术上的多重挑战。ADC产品均质性、纯化、生产环境及操作安全等问题都是商业化生产中不可避免的挑战。不同团队之间资源能力无缝配合至关重要。
“ADC商业化生产是从战略高度的一个综合考量，技术难点是其中一个部分，对于生物制药企业来说，更是一个长期的决定，需要根据公司发展的策略和外部可用的资源，快速达成管线推进和业务发展的目标。”李锦才指出，ADC的临床和商业化生产是一个行业的共同挑战。针对高活分子的生产，无论在厂房设计还是一线运营方面都有严格的要求，助力客户提升药物生产成功率和合规性。
不过也正是全球迅速增长的ADC药物开发和商业化生产需求为CRDMO提供了新的发展契机。药明合联披露，位于中国江苏省无锡市的新商业化厂房成功启动GMP生产，将实现产能翻番。
扎堆“内卷”
目前，在中国创新药研发环境利好的情况下，ADC的研究与不少生物药有一定的类似之处，都存在一定程度的靶点扎堆现象。根据西南证券的研报指出，国内ADC研发也是如火如荼，共有170余个ADC药物在研，其中进入临床阶段的近60个。其中，恒瑞医药，百济神州、君实生物、信达生物等都有布局。
对于市场“内卷”的现实，朱忠远认为这至少说明ADC是一个较好的赛道。他指出，ADC与PD-1有所差异，ADC是一个分子，可以针对不同的靶点开发ADC药物，有几十个靶点可以研发。同时，从技术壁垒来看，ADC壁垒较高，制剂和CMC也都存在很大的技术壁垒。此外，ADC是抗体、连接子和有效载荷三者组合在一起，连接子和有效载荷都有专利，很多公司都尝试过改结构绕过专利，但是最后发现，结构稍微变动一点，对分子本身的成药性就会带来很大的影响。
“其实想要避免‘内卷’是很难的，但其实我们也发现，针对一些热门靶点如HER-2已经没人再做，大家都明白，后来者如果再做的话就要做头对头临床试验，基本上很难。目前，ADC药物还有很多的靶点可以选择，企业肯定会选一个更好的、有差异化的靶点来做，在这一块我们倒不是特别担心‘内卷’。”朱忠远说。
从ADC市场现状来看，所谓“偶联天下药”。随着前沿科学和生物科技的进步，通过对传统意义上的ADC药物进行靶点、抗体创新、毒素连接子创新，以及偶联技术创新，目前已经涌现出了许多新型的偶联药物，包括抗体放射型同位素偶联物（ARC）、抗体-寡核苷酸偶联物（AOC,包括抗体-siRNA偶联物）、抗病毒偶联药物（AVC）、多肽药物偶联物（PDC）等。
现阶段，偶联药物仍以ADC为主，ADC主要聚焦的适应症是癌症。而前述的ARC、AOC、PDC等新型药物的出现拓展了XDC的适应症范围。癌症之外，这类药物还有望给心血管、糖尿病、自身免疫性疾病、罕见病等患者带来治疗选择。这也意味着，市场“内卷”之下，选择合适的赛道竞争也是药企需要提考虑的重要议题。
智慧芽发布的《“生物导弹”抗体偶联药洞察报告》显示，从适应症和靶点分布来看，肿瘤是目前聚焦的核心方向。但重心已从血液瘤转向实体瘤，HER2仍然是热门靶点，但新靶点的探索也愈发多样化。
针对ADC投资热的话题，药明生物首席执行官陈智胜此前也公开表示，ADC项目本身就难度要更大，生产难度较大，由于涉及到交叉学科，全球也没有几家企业真正独立研发生产，很多跨国公司ADC都是外包，所以变成 80%ADC项目都是通过CRDMO企业推进研发进程。
市场有挑战就会有机遇。“这也是由于ADC药物中小分子化学药的颗粒度，纯度有时候差一点点可能就会影响它的晶型，直接导致ADC 药物的结果不一样，最终还也会影响ADC药物的纯度，甚至会影响生产。我们碰到过一个 ADC项目的纯度差了0.1%， 但是它生产的收率差百分之八九十。所以国内很多企业说自己 ADC很强，真的是要用大规模生产来证明，要用更多数据来证明。”陈智胜指出，在ADC扎堆布局的情况下，由于较大程度依赖CRDMO企业，这对于药明生物/药明合联来说是较好的机会。
“出海”成趋势
事实上，目前在中国绝大部分企业已经意识到，在选择ADC这一“黄金赛道”后，但凡一个有野心、有眼光或者有策略的企业，一定不会只看中国市场。与此同时，布局企业也认识到，产品一定要差异化。也正是在中国市场同质化研发的情况下，有一些企业会慢慢地会通过这一轮大浪淘沙脱颖而出，成为更强大，更有资源，真正国际化的企业。
换言之，在ADC这一大品种赛道中，在做好研发生产的前提下，后续国际化“出海”将成为终极方向。
从数据表现来看，这两年ADC“出海”已然成为常态。根据行业咨询机构数据，从企业来看 ，目前，达成ADC出海交易次数较多的是科伦药业（3次）、石药集团（2次）和礼新医药（2次）、映恩生物（2次）。从交易金额来看 ，2021年~2023年5月，国产ADC出海交易金额超200万美元，其中，科伦药业子公司科伦博泰业绩尤为亮眼，3次授权默沙东9款ADC产品，交易金额超118亿美元。荣昌生物、百力司康和石药集团的ADC授权总金额都超20亿美元。从靶点来看 ，出海ADC的靶点主要集中在Claudin 18.2、HER2和TROP2。
另外，从出海速度来看 ，2021年仅有荣昌生物一款ADC出海，2022年以来，国内ADC公司掀起了“出海”狂潮。2022年4家药企ADC实现出海，2023年短短5个月就迎来8家药企ADC出海捷报。
朱忠远指出，“出海”是企业必走之路，需要分两步走。一方面，由于Biotech不可能刚开始的时候就选择独立做全球多中心临床试验，尤其在三期临床试验可能要两、三亿美金，成本较高的情况下，刚开始肯定是要找一个合适的合作伙伴，寻找合作伙伴也是Biotech起步阶段的必经之路。这也要求合作伙伴需要具备较强的临床能力，有较为丰富的资金储备，且对美国市场的报批流程较为较熟悉，并且具有一定的商业化能力；另一方面，当Biotech实力足够强的时候，就可以选择自己去独立进行临床试验，可以选择独立建立自己的商业化团队，这一步如果走通了，就实现了中国Biotech走向全球的目标。
“中国ADC领域中，5年之内也会出现这样一批类似百济神州、传奇生物这样‘走出去’的公司。在此之前，ADC企业需要考虑自身是否拥有足够好的平台，再者，当我们的实力足够强的时候，可以自己做临床试验或者跟别人共同开发做临床试验，就能看到真正的‘出海’。”朱忠远说。
不过“出海”也并非一劳永逸。虽然在全球占据一席之地才真正说明Biotech企业的实力，但中国市场仍是本土创新药企的立身之本。此外，尽管由于很多药品是在美国获批后其他地区才敢上市，这导致药企出海必去美国，但东南亚等发展中国家及一些欠发达地区的市场潜力也不容小觑，需提前进行战略布局。
有券商医药行业分析师对21世纪经济报道记者强调，当前正值国内头部创新药公司出海的关键节点，但只有源头创新、差异化创新、多维度创新才是我国创新药走稳国际化路线、避免恶性竞争的王者之道。
来源：21世纪经济报道记者季媛媛
责任编辑：李赛男
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