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艾滋病疫苗还在路上

2017-02-22 15:18 北京日报

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浙江省中医院在医疗过程中发生艾滋病病毒感染事件,引发了公众对艾滋病的再度关注。日前有消息称,科学家新发现的一种蛋白能惟妙惟肖地模拟艾滋病病毒的行为,这个突破或许会加速研发的进度,让艾滋病疫苗在近几年问世。

新闻背景

浙江省中医院在医疗过程中发生艾滋病病毒感染事件,引发了公众对艾滋病的再度关注。日前有消息称,科学家新发现的一种蛋白能惟妙惟肖地模拟艾滋病病毒的行为,这个突破或许会加速研发的进度,让艾滋病疫苗在近几年问世。

然而,情况也许并没有那么乐观。

艾滋病疫苗研制为啥这么难

虽然科学家在治疗艾滋病病毒(HIV)感染方面取得了很大的进展,可以控制病情长达几十年时间,然而,研发出能防止HIV感染的疫苗才是征服艾滋病的终极目标。只是迄今为止,有效的能够投入临床使用的艾滋病疫苗还在路上。

艾滋病病毒入侵人的免疫T细胞,是依赖其包膜蛋白上的几种糖蛋白分子来抓住T细胞,然后再入侵。此后艾滋病病毒把自己的基因释放到T细胞中,生产上亿份病毒拷贝。接着,艾滋病病毒又在人的T细胞中进行组装,组装好的病毒又会逃出T细胞,蔓延到周围的细胞里,周而复始地传染其他健康T细胞,因此很难治愈。

对此,对付艾滋病有两种思路:一是有药物能抑制艾滋病病毒的复制,或彻底杀灭艾滋病病毒,但是目前的药物只能抑制艾滋病病毒复制,还不能清除和杀灭艾滋病病毒。另一个方法就是,激活人体免疫系统,形成针对和攻击艾滋病病毒的抗体,让病毒不能入侵T细胞。这是目前认为彻底攻克艾滋病的首选方法。

艾滋病疫苗的原理是,用失活的艾滋病病毒的一部分(即抗原),来制成疫苗,疫苗进入健康人体后可刺激机体免疫系统产生抗体来抗击艾滋病病毒。较为成功的一次疫苗试验是2009年在泰国完成的RV144,在这个试验中受试者要接种两种疫苗,一是以金丝雀痘病毒为载体的疫苗,一是针对艾滋病病毒包膜蛋白的疫苗,这两种疫苗组成联合疫苗,双管齐下。疫苗的3年半临床试验证实,能够对31.2%的人提供保护,这是迄今第一种能为部分人提供保护效果的艾滋病疫苗。但实际上,这不能算是成功的疫苗,因为能保护的人比例太小。

疫苗研发困难的一个重要原因在于,艾滋病病毒善变和多变。

艾滋病病毒在世界范围有237种亚型。而且,研究人员估计,由于艾滋病病毒有天生的易变性,因此未来艾滋病病毒的亚型还会不断增多,艾滋病病毒这个大家族还会“扩军”壮大,变得“毒丁兴旺”。

艾滋病病毒分为HIV-1和HIV-2两大类型。目前世界各地的艾滋病主要由HIV-1引起。HIV-2引发的艾滋病主要在西非流行,其致病力低于HIV-1,传播速度也比HIV-1慢。

HIV-1和HIV-2在基因序列上差异很大,即便HIV-1内也有很多亚型,因此它们的包膜蛋白抗原成分有很多差异,很难找到最大的公约数抗原来刺激机体产生广谱抗体,即便有些抗体能产生出来,也应付不了如此多的艾滋病病毒亚型,所以研制疫苗迟迟得不到突破。

艾滋病病毒的多变是有原因的。艾滋病病毒与人类免疫系统有着“道高一尺,魔高一丈”的较量,为了避免人体免疫系统的追杀,艾滋病病毒便在自己的外壳和包膜的蛋白成分上频频重组和变化,换成不同的“马甲”,让人体免疫系统无法识别它,从而逃避免疫系统的追杀。

新思路有突破前景未可知

日前有消息称,科学家新发现的一种蛋白能惟妙惟肖地模拟艾滋病病毒的行为,这个突破或许会加速研发的进度,让艾滋病疫苗在近几年问世。

荷兰阿姆斯特丹大学和美国康奈尔大学医学院的双聘教授罗吉尔·W·桑德斯等人认为,需要以完整的艾滋病病毒的包膜蛋白作为抗原来研发一种广谱疫苗,其产生的抗体可以识别不同毒株的包膜蛋白,阻止它们进入免疫T细胞。疫苗刺激产生的最有效的抗体能识别完整的艾滋病病毒,为此抗体需要精确附着到包膜蛋白上,并与病毒结合,阻止病毒进入细胞。

问题是,艾滋病病毒的包膜蛋白结构复杂,是一种三聚体,但是它们在完成各自任务之前又是分散的,因此需要合成这种三聚体才能有效刺激机体,产生广泛而足够多的抗体。

经过无数次的试验,研究人员解决了三聚体的分离问题,但是这种三聚体并不像自然的三聚体那样具有钉状,于是研究人员从来自世界各地的100种艾滋病病毒里筛选蛋白。最后,研究人员找到这样的病毒蛋白,病毒样本编号BG505,来自一名出生在肯尼亚首都内罗毕的婴儿,当时他只有6周大,出生时就携带着HIV。

此后,研究人员又发明了一种方法,可以大量制备高纯度的BG505三聚体。现在,研究人员把三聚体注入到兔子和猴子体内,收集它们产生的艾滋病病毒抗体。此后,研究人员把这些抗体添加到由人类细胞培养的组织中,发现它们确实可以保护人类细胞免受BG505病毒的感染,不过,对其他艾滋病病毒毒株还无能为力。

这说明,利用艾滋病病毒完整包膜的三聚体研制疫苗尽管有进展,但还是没有成功。

各种方法还在同时推进中

世界上还有无数的研究团队,在利用艾滋病病毒的不同特点和结构研制艾滋病疫苗。

如同任何工作都需要积累一样,艾滋病疫苗的研究也需要积累,因此RV144试验并非完全失败,毕竟它还能对31.2%的人提供保护。现在,研究人员就打算在RV144疫苗的基础上加以改进,希望能获得更好的免疫效果。原因在于,RV144疫苗是第一个表现了保护效果的疫苗,具有里程碑式的意义。在它的基础上改进,可能会有更好的效果。

具体设计是,把RV144改变为HVTN702,主要是增加疫苗诱导免疫反应的强度和持续时间,并匹配在非洲南部流行的主要艾滋病病毒亚型——C亚型。HVTN702疫苗试验将招募5400名18岁至35岁感染风险高的非洲健康成年人参与,每名参与者一年接种5次,所有受试对象将随机分成两组,分别注射疫苗或者安慰剂,研究结果将在2020年底公布。

研究人员发现,其实人体免疫系统自身就可以产生中和艾滋病病毒的特殊抗体,大约10%至30%的HIV感染者在被感染几年后能产生一种广泛性中和抗体,称为3BNC117。如果在HIV进化之前就将3BNC117注射到感染者体内,会使感染者获得抗体的优势,从而最大限度地抑制HIV。

美国洛克菲勒大学的卢森兹韦等人,曾将3BNC117抗体以不同浓度注射进12名未感染HIV和17名感染HIV的受试者体内,受试者随后被观察56天。在接受最高剂量注射的8名患者中,HIV载量降低了300倍。这一结果令人鼓舞。而且,3BNC117抗体能够对HIV的237种亚型病毒株中的195种病毒株产生中和作用,所以称为广泛性中和抗体。

如果有一种物质能刺激产生大量的3BNC117抗体,这本身就是一种广谱疫苗,研究人员正在对此进行探索。另外,能中和HIV的并非只有3BNC117抗体,而是有多种抗体。美国范德堡大学的米勒等研究人员,最近在HIV感染者体内分离出了一种携带环状结构的特殊抗体,这种抗体可以同HIV紧密结合并且使得HIV失活,甚至在那些从未感染过HIV的个体中也能够发挥保护效应。这种环状抗体由28个氨基酸组成,可以以不同的组合方式串联在一起。最重要的是,利用计算机模拟技术,研究者们可以对这些抗体进行重新设计并且优化其中和效应,从而找到最有效阻断HIV攻击人体T细胞的位点或路径。这也是一种潜在的有效疫苗。

美国国家卫生研究院的研究人员,还从一名HIV感染者体内鉴定出一种抗体,该抗体能强效中和98%的接受测试的HIV分离株,包括20种对其他的同类型抗体产生抵抗的HIV毒株中的16种。这种被称作N6的抗体的显著中和作用,使得它有可能成为一种新的疫苗或治疗药物的候选者。

总之,艾滋病疫苗研制的各种思路都还在同时推进。套句俗话来说,到底哪块云彩里有雨,现在还未可知。

编辑:曹鹏

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